El genoma humano

 El genoma humano es la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo de cada célula humana diploide.

De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en varones). Los cromosomas 1 y 22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al cariotipo. 

El genoma haploide, es decir con una sola representación de cada par,  tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN, que contienen unos 25000 genes (los resultados más recientes apuntan a unos 20.500).

El Proyecto de Genoma Humano (PGH), que dio comienzo en 1990, tuvo por objeto determinar la secuencia correcta de 3000 millones de bases de ADN que conforman la totalidad del genoma humano. En 2005 se dio por finalizado este estudio, llegando a secuenciarse aproximadamente 28.000 genes.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene la información codificada, necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las proteínas del ser humano. 

Las proteínas, y no el ADN, son las principales biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas y reguladoras, organizándose en enormes redes funcionales de interacciones.

Asimismo, la organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así el genoma humano contiene la información básica necesaria para el desarrollo físico de un ser humano completo.

El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se había predicho, con solo en torno al 1.5% de su longitud compuesta por axones codificantes de proteínas. Un 70% esta compuesto por ADN extragénico y un 30% por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN.

En el genoma humano se detectan más de 280.000 elementos reguladores, que se originaron por medio de inserciones de elementos móviles. Se sabe que al menos entre un 11 y un 20% de estas secuencias reguladoras de genes, que están conservadas entre especies, fue formado por elementos móviles.

La función de la gran mayoría de las bases del genoma humano es desconocida. El  Proyecto ENCODE  ha trazado regiones de transcripción, asociación a factores de transcripción, estructura de la cromatina y modificación de las histonas. Estos datos han permitido asignar funciones bioquímicas para el 80% del genoma, principalmente, fuera de los exones codificantes de proteínas.

El proyecto proporciona nuevos conocimientos sobre la organización y la regulación de los genes y el genoma y un recurso importante para el estudio de la biología humana y las enfermedades.

El genoma humano esta formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo.

El cariotipo humano normal contiene un total de 23 pares de cromosomas distintos: 22 pares de autosomas más 1 par de  cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. 

Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad mayor que el 21.

Las células somáticas de un organismo posee en su núcleo un total de 46 cromosomas ( 23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. Los gametos-óvulos y espermatozoides- poseen una dotación haploide de 23 cromosomas.

ADN intragénico.

Un gen es la unidad humana básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la síntesis de una proteína o de un ARN no codificante. Esta formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm, exones e intrones, que son 

secuencias de ADN  no traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas en el procesamiento del ARNm.

Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes de proteínas, estimación muy inferior a las predicciones iniciales que hablaban de 100.000 genes o más. 

Esto implica que el genoma humano tiene menos del doble de genes que organismos eucariotas mucho más simples, como la mosca de la fruta. Sin embargo, las células humanas recurren ampliamente al “splicing” alternativo para producir varias proteínas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma humano es más amplio que el de otros organismos mucho mas simples. 

En la práctica, el genoma tan solo porta la información necesaria para una expresión perfectamente coordinada y regulada del conjunto de proteínas que conforman el proteoma, siendo este el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones celulares.

El genoma tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica, basados en la regulación de la unión de factores de transcripción a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificación epigénica o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de condensación de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados.

Además hay otros sistemas de regulación a nivel del procesamiento, estabilidad y traducción del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la expresión génica está intensamente regulada; lo cual permite desarrollar los múltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular, al mismo tiempo que dota a la célula de la plasticidad necesaria para adaptarse a un medio cambiante.  

No obstante, toda la información necesaria para la regulación de la expresión génica, en función del ambiente celular, está codificada en la secuencia de ADN al igual que lo estan los genes.

Una de las aplicaciones mas directas de conocer la secuencia de genes que componen el genoma humano es que se puede conocer la base molecular de muchas enfermedades genéticas y se puede realizar un diagnostico adecuado, por ejemplo en la Enfermedad de Gaucher que es producida por una mutación recesiva en el gen que codifica la enzima glucocerebrosidasa, que se localiza en el cromosoma 1.

La Enfermedad de Alzheimer, enfermedad degenerativa que destruye el cerebro, haciendo que los enfermos  pierdan la memoria y el juicio, y que finalmente impide que se puedan valer por si solos. El único método seguro para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer se encuentra en la autopsia, pero se ha sabido que puede ser de origen genético en un 20% de los casos. Se han localizado marcadores para el Alzheimer de origen genético  en los cromosomas 1,14,19 y 21.

La Enfermedad de Huntington es también una afección degenerativa y conduce a un deterioro mental que termina en demencia. Esta enfermedad presenta una herencia 

autosómica dominante, es decir, si uno de los padres la posee, sus hijos tienen el 50% de probabilidad de padecerla también. En 1993 se consiguió aislar el gen que provoca esta enfermedad, localizado en el cromosoma 4, y en lo que se han ido desarrollando las investigaciones posteriores, ha sido fundamentalmente en conocer las razones que hacen que la enfermedad se manifieste en forma tardía y muchas líneas de investigación están dirigidas a encontrar un tratamiento y una cura.

Esta afección no se salta generaciones. Si no se hereda el gen, no se puede transmitir a la descendencia. Del mismo modo, si se hereda el gen, inevitablemente se padecerá la enfermedad, más tarde o más temprano.

El síndrome de Marfan es una enfermedad congénita del tejido conectivo que afecta a 

numerosos órganos y sistemas incluyendo el esqueleto, los pulmones, los ojos, etc. Se caracteriza por un crecimiento anormal de las extremidades, especialmente de los dedos y una dislocación parcial del cristalino, como así también la presencia de una aorta más ancha y mas frágil que en las personas normales. Es también esta afección una enfermedad autosómica dominante, por lo que los descendientes de personas afectadas poseen el 50% de posibilidades de poseerla.

En cuanto al diagnóstico prenatal, este consiste en un conjunto de técnicas que sirven para conocer la adecuada formación y el correcto desarrollo del feto antes de su nacimiento, para poder conocer posibles malformaciones desde los primeros estadios de desarrollo del embrión.

La técnica más común de diagnóstico prenatal es la amniocentesis, que consiste en el análisis del líquido amniótico que rodea al feto durante el embarazo. Las células desprendidas del feto y que flotan en dicho líquido sirven para obtener un recuento exacto de cromosomas y para detectar cualquier estructura cromosómica anormal.

Por otra parte, y como consecuencia del desarrollo de las técnicas de fecundación in vitro, hoy en día se puede realizar el diagnóstico preimplantacional. Este permite testar los embriones desde un punto de vista genético y cromosómico para así elegir el que se encuentre sano e implantarlo en el útero de la madre. 

De esta manera se evita la gestación de un niño afectado genética o cromosómicamente, y conlleva la decisión de los padres de realizar, en su caso, un aborto terapéutico.

El diagnostico prenatal conlleva una importante polémica. Las mujeres cuyo hijo se observe que presenta características de padecer cierta enfermedad o que presentan malformaciones en sus cromosomas decidirán abortar lo que para los detractores del aborto es una aberración,

Una vez que se conocen qué genes producen qué enfermedades, y las características para diagnosticar una enfermedad conociendo la secuencia de bases, es necesario realizar una terapia para acabar con esa enfermedad, ya que de ser de otra manera, el diagnóstico de una enfermedad no es más que una carga emocional que el paciente tiene 

que soportar de la mejor manera  posible, conviviendo con la impotencia y la ansiedad que le puede suponer a un paciente el saber que en un determinado lapso de tiempo es posible que padezca la enfermedad.

Una consecuencia, por tanto, del PGH es desarrollar terapias contra las enfermedades que ha diagnosticado. Se conocen la terapia génica, la terapia farmacológica y la medicina predictiva.

El primer caso que se conoce de terapia génica consistió en la inoculación de glóbulos blancos genéticamente modificados a una niña que padecía inmunodeficiencia severa combinada. Esta enfermedad es una afección rara y la carencia de ADA se puede tratar con transplantes de médula ósea.

La terapia farmacológica se vio facilitada por el PGH ya que permite modificar los medicamentos para que se ajusten a las características genéricas del paciente y así poder metabolizar el fármaco de la mejor manera posible, lo que en consecuencia, elimina o  minimiza los efectos secundarios indeseables del mismo.

La medicina predictiva permite diagnosticar enfermedades, gracias a los conocimientos del genoma, que aún no se han desarrollado en el paciente. Se distinguen dos tipos de enfermedades que se pueden diagnosticar mediante la medicina predictiva. Las monogénicas, que se pueden identificar fácilmente ya que se conocen las leyes deterministas que las regulan y las poligénicas para cuyo buen estudio es necesario realizar sondeos poblacionales.